Der Familienvater Jay wird eines Abends vor den Augen seiner Familie von einem maskierten Mann entführt und dabei bewusstlos geschlagen. Als er wieder zu sich kommt, ist er mit drei weiteren Personen in einem Keller gefangen und jeder muss um sein Leben bangen, denn der maskierte Psychopath hat anscheinend Spaß daran, seine Gefangenen zu foltern. Um sich, seine Mitgefangenen und seine Familie retten zu können, muss er sich mit einem verdrängten Vorfall aus seiner Vergangenheit auseinandersetzen.

1942 ist Hitlers Drittes Reich auf dem Höhepunkt seiner Macht. Die "Endlösung? der Judenfrage wurde eingeleitet, ins Leben gerufen vom SS- und Gestapo-Chef Reinhardt Heydrich. Der rücksichtslose Mann hat es mithilfe seiner aristokratischen Frau Lina bis ganz an die Spitze der nationalsozialistischen Führungsriege geschafft. Um ihn auszuschalten, plant der Widerstand der Tschechoslowakei eine ehrgeizige Operation: Zwei junge Rekruten, Joseph Gacik und Jan Kubis, werden von Winston Churchill und dem tschechoslowakischen Oberhaupt Edvard Bene? nach Prag geschickt, um Reinhardt Heydrich mit einem Anschlag zu töten. Bei der Planung unterstützt werden sie dabei von einer jungen Widerstandskämpferin. Die Operation erhält den Namen Anthropoid.

Der exzentrische und einzigartig begabte britische Zauberer Newt Scamander erforscht magische Wesen auf dem ganzen Planeten. In seinem unscheinbaren, aber im Inneren durch Magie vergrößerten Koffer beherbergt er eine ganze Sammlung seltener und gefährdeter magischer Kreaturen samt ihrer Lebensräume. 1926 reist er schließlich in das magie-phobische Amerika. Schnell wird ihm klar, dass sich die magische Gemeinschaft in den USA regelrecht vor den No-Maj, gewöhnlichen Menschen, versteckt. Und die Zauberer und Hexen dort sorgen sich sogar noch mehr um die öffentliche Enthüllung der Magie als im Vereinigten Königreich. Vor Ort trifft er dann auf die rechtschaffende Porpetina ?Tina" Goldstein, Mitarbeiterin der US-Zaubereibehörde Magical Congress of the United States of America, kurz MACUSA. Als eine Vielfalt seiner teils gefährlichen Geschöpfe aus seinem Koffer kommen, ist Chaos Programm.