Zwei Jahre nach ihrem letzten Einsatz sind FBI-Agent Matt Graver und Auftragskiller Alejandro erneut an der amerikanisch-mexikanischen Grenze unterwegs. Alejandro soll für Matt einen Krieg zwischen den verschiedenen Drogenkartellen vom Zaun brechen und dafür die Tochter des Kartellbosses und Terroristenschleusers Carlos Reyes entführen. Allerdings hat Alejandro noch eine private Rechnung mit Reyes offen.

Operation: 12 Strong handelt von einer kleinen militärischen Sondereinheit um Captain Mitch Nelson, die kurz nach den Anschlägen vom 11. September auf geheimer Mission in Afghanistan unterwegs ist. Auf Pferden reiten die zwölf Special-Forces-Soldaten in den Krieg gegen die zahlenmäßig überlegenen Taliban, schaffen es aber dennoch, dank militärischer Erfahrung, der Zusammenarbeit mit einem afghanischen Kriegsherrn und strategischem Geschick den Feind zurückzudrängen. Ihr Einsatz läuft solange wie geplant, bis sie in einen Hinterhalt geraten und plötzlich in einer Festung festsitzen. Für die in der Heimat zurückgelassenen Ehefrauen wächst die Sorge um eine Rückkehr ihrer in dem fernen Land ums Überleben kämpfenden Männer derweil ins Unermessliche.