Die Handlung von ?Last Rampage - Der Ausbruch des Gary Tison" basiert auf wahren Begebenheiten. Im Sommer 1978 bricht der verurteilte Mörder Gary Tison zusammen mit seinem Zellengenossen Randy Greenawalt aus dem Hochsicherheitsgefängnis ADX Florence aus. Mit der Hilfe von Tisons drei jugendlichen Söhnen wollen sie Richtung Mexiko fliehen. Auf ihrem Streifzug durch die Wüste in Richtung Grenze zieht das Quintett eine blutige Spur hinter sich her. Während Sheriff Cooper auf die Jagd nach ihnen geht, verteidigt Tisons Frau Dorothy ihre Familie vehement gegenüber der Presse.

Ein Erdbeben erschüttert die Stadt New Orleans und lässt Bauwerke wie Kartenhäuser zusammenstürzen. Nach dem Beben wartet jedoch eine noch viel größere Gefahr auf die Bewohner der Stadt, denn aus den Rissen, die sich während des Erdbebens gebildet haben, kriechen riesige Albino-Spinnen, die anscheinend zuvor in den Höhlensystemen unterhalb der Stadt gelebt haben. Die Spinnen sind besonders zäh und widerstehen dem Feuer aus Waffen mühelos. Außerdem sind sie in der Lage, Feuer zu speihen und übers Wasser zu laufen. Es scheint, dass niemand die Ausbreitung und die Zerstörungswut der Tiere stoppen kann und so nimmt die Invasion ihren Lauf. In all diesem Chaos muss Paul (Bug Hall), der noch nie in seinem Leben Verantwortung übernommen hat, seine Schwester (Olivia Hardt), die Stadt und somit auch die ganze Welt vor dem sicheren Tod bewahren und dass, obwohl sein misstrauischer Vater (Ethan Phillips) zunächst sogar angenommen hat, Paul selbst sei für die Katastrophe verantwortlich.