New York zur Zeit der Prohibition. Max, Noodles und ihre Freunde verdienen sich bereits als Kinder mit Erpressungen und Schmuggeleien den einen oder anderen Dollar dazu. Jahre später - Noodles wird nach einer langen Haftstrafe für einen Mord aus dem Gefängnis entlassen - haben es die Freunde von damals unter Max zu einem skrupellosen Gangstersyndikat gebracht. Doch Ehrgeiz und Habgier zerstört die jahrzehntelange Freundschaft, und am Ende steht ein entsetzlicher Verrat ... Dieses Mafiaepos ist das größte und letzte Werk des italienischen Regisseurs Sergio Leone. Es spielt im Amerika der 1920er bis 1960er Jahre und umfasst - in vielen Rückblenden verschachtelt - das Leben von fünf Gangstern, ihren Aufstieg und Fall in der Welt des organisierten Verbrechens. Weltweit existieren verschiedene Versionen des Filmes.

Frank Sheeran arbeitet viele Jahre als Geldeintreiber und Problemlöser für den Mafiaboss Russell Bufalino. Vor seiner Zeit als Gangster fuhr Frank den Wagen einer Fleischerei und kämpfte davor im Zweiten Weltkrieg unter anderem in Sizilien gegen die Achsenmächte, wo er auch die italienische Sprache erlernte, nicht wissend, dass diese seine Eintrittskarte in die Welt des organisierten Verbrechens sein sollte. Auf Empfehlung Russels stellt ihn der mit der Cosa Nostra verbandelte Gewerkschaftsführer Jimmy Hoffa als seinen Bodyguard ein. Zwischen den beiden Männern entwickelt sich erst Respekt, dann eine enge Freundschaft. Je mehr Jahre ins Land ziehen, desto höher steigt Frank auch in den Rängen der Mafia auf und desto grausamer werden die Verbrechen, die er verübt. Dann bekommt er den Auftrag, Hoffa zu ermorden ...

Der ehemalige Lehrer und Mittdreißiger Pat Peoples wurde mit gewissen Auflagen aus einer Heilanstalt entlassen, wo er einige Zeit wegen psychischer Probleme zugebracht hatte. Zu den Auflagen gehört auch, dass er jeglichen Kontakt zu seiner Ex-Frau Nikki zu unterlassen hat. Während seine Mutter ihn vorbehaltlos umsorgt, ist sein Vater Patrick mehr als skeptisch, ob es eine gute Idee war, die Anstalt wieder zu verlassen. Derweil setzt Pat alles daran, sich wieder in Form zu bringen und Nikki wieder zurückzugewinnen. Auf seinen ausgiebigen Joggingtouren trifft er auf Tiffany, die ihren Mann, der Polizist war, bei einem Einsatz verloren hat, und nun die Trauerarbeit durch nymphomane Tendenzen kompensiert. Sie verspricht Pat, den Kontakt zu Nikki herzustellen, wenn er mit ihr für ein Tanzturnier trainiert. An sich ein klarer Deal; aber je näher der Tag des Wettbewerbs rückt, desto verwickelter wird die Angelegenheit.

New York, Ende der 1970er: Irving Rosenfeld ist im Bullshit Business - das heißt: Er schlägt aus Geldgeschäften größtmöglichen Gewinn - für sich, versteht sich. Dank seiner Abgezocktheit und seiner Überredungskunst ist Irving ein wahres Betrüger-As im Sektor des Finanzbetruges. Mit dem Geld anderer Leute hat er ein kleines Vermögen angehäuft, was seiner Frau Rosalyn und dem gemeinsamen Sohn ein unbeschwertes Leben verschafft. Da Irving seine Grenzen kennt und weiß, wie weit er mit seinen Betrügereien gehen kann, ist er bisher weder mit dem Mob in Konflikt geraten, noch auf den Radar der Behörden in Form des FBI. Leider ist seine ?Geschäftspartnerin' und Geliebte Sydney Prosser aus gierigerem Holz geschnitzt. Und so führt ihre Unachtsamkeit das FBI in Gestalt des aufstrebenden Agent Richie DiMaso direkt zu Irving...

In den ?Roaring Twenties" ist der ?Cotton Club" in Harlem einer der gefragtesten, aber auch skandalträchtigsten Jazz-Clubs New Yorks. Aber nicht nur der Rhythmus, sondern auch Prohibition und Wirtschaftskrise erhitzen die Gemüter. Gangster, Musiker, Polizei - die einen besuchen den Club, andere wiederum möchten ihn am liebsten schließen. Nachdem der Jazztrompeter Dixie Dwyer einem der großen Mafiabosse Dutch Schultz das Leben rettete, wird er von diesem nun protegiert. Schultz verschafft ihm einen Job als Bodyguard für sein Gangsterliebchen Vera. Doch Dixie verliebt sich in sie, und damit fangen seine Probleme erst richtig an.

In Los Angeles treiben der Berufsverbrecher Neil McCauley und seine Bande ihr Unwesen. Obwohl perfekt geplant, ging ihre letzte Aktion schief und der knallharte FBI-Agent Vincent Hanna wird auf die Bande aufmerksam. Da Hanna das Team auf frischer Tat ertappen will, schlägt er erst bei einem groß angelegten Banküberfall zu. In der folgenden Straßenschlacht zwischen der Polizei und den Verbrechern wird McCauleys Team zerschlagen. Obwohl McCauley zunächst fliehen kann, kommt es schließlich zum finalen Duell der beiden Vollprofis.

Von Kindesbeinen an waren der impulsive Enzo und der grüblerische Jacques Konkurrenten. Beide verbindet die Leidenschaft zum Tauchen. Nun ist Enzo Weltmeister und will als letzten Triumph auch noch den Sieg über Jacques. Ein ums andere Mal wechselt der Weltrekord im Freitauchen. Beide werden so sehr von der Tiefe angezogen, daß eine Frau keine Chance hat. Unter Wasser erfüllt sich ihr Schicksal.

Der aus Kentucky stammende Truman verdingt sich als Polizist in Chicago. Als sein Bruder Gerald von dem Gangster Joey Rosselini getötet wird, kommt ein weiterer Bruder Trumans, Briar in die Stadt, um den Mord zu vergelten. Truman kann ihn von illegalen Schritten abhalten. Doch als nach gemeinsamen Recherchen auch Briar von der Hand Joey Rosselinis, der zuvor den Sohn des Paten John Isabella umgebracht hat und den Verdacht auf Briar lenkte, stirbt, legt Truman die Dienstmarke ab. Unterstützt von seinem Familienclan aus den Bergen stellt er die Verbrecher auf einem Friedhof. Rosselini stirbt aber von der Hand des Paten, der den Tod seines Sohnes rächt.

Jack Lawrence ist ein charismatischer und erfolgreicher Anwalt. Eines Tages bekommt er Besuch von einer seiner Ex-Verflossenen, die ihm gesteht, dass er Vater ist. Fast zur gleichen Zeit bekommt der chaotische und Schriftsteller Dale Putley ebenfalls Besuch von der gleichen Frau, die auch eine Ex-Geliebte von ihm ist, und ihm wird auch eine Vaterschaft kundgetan. Durch eine Reihe von Zufällen laufen sich Jack und Dale über den Weg und erfahren, dass sie angeblich beide die Väter des 17-jährigen Scott sind. Doch nun steht die Frage im Raum, wer denn nun wirklich der reale Vater ist! Als sie Scott treffen und ihn zur Rede stellen wollen, flüchtet dieser und nun müssen sich die beiden Männer zusammenraufen, um ihren angeblichen Sohn wiederzufinden.

Jimmy und Tommy können machen, was sie wollen. Sie sind Mitglieder der New Yorker Quartier-Mafia, brauchen auf niemanden Rücksicht zu nehmen und verdienen eine Menge Geld. Henry Hill ist von diesem Leben fasziniert und arbeitet daran, es ebenfalls führen zu können. Er wird in die Mafia aufgenommen und macht Karriere - schon bald organisiert er selbst Banküberfälle. Wer dabei im Weg steht, wird "weggeräumt", umgebracht. Dabei sind Jimmy und vor allem Tommy nicht zimperlich. Sie verstehen ihr Handwerk, einschließlich Mord, und kennen weder Pardon noch Gewissen...