Patrice Capullo hat ein Problem: Ihre Kunstgalerie wirft kein Geld ab. Gordon hat ein noch größeres Problem: Zwar ist das Arrangieren von Morden für die Mafia lukrativ, aber er und sein Freund Reggie brauchen eine bessere Möglichkeit, ihr Geld zu waschen. Durch eine zufällige Bekanntmachung von Patrices' Drogendealer trifft die Kunstwelt auf die Unterwelt, und ein Plan wird ausgeheckt. Der einzige Haken an der Sache: Patrice braucht etwas zum Verkaufen. So zapft Reggie seinen inneren Künstler an und fertigt ein Gemälde an, das sofort für einen unglaublich hohen Preis verkauft wird. Als der beachtliche Preis für diesen neuen geheimnisvollen Künstler zufällig durchsickert, ist die Kunstkarriere von "The Bagman" geboren, der Aufmerksamkeit und Presse auf sich zieht, was seinem Vorgesetzten in der Unterwelt gar nicht gefällt.

Mike Lane (Channing Tatum) hat seine Tage als Stripper Magic Mike mittlerweile hinter sich gelassen. Doch das Leben hat ihm in den letzten Jahren gehörig zugesetzt: Seine Geldprobleme und ein fehlgeschlagener Business-Deal zwingen ihn dazu, in Miami als Barkeeper zu jobben. Immerhin lernt er so eines Tages auch Maxandra Mendoza (Salma Hayek) kennen. Nachdem er ihr einen Striptease der Extraklasse serviert hat, bietet sie ihm die Chance, aus seinem Barkeeper-Dasein zu entkommen: Gemeinsam wollen sie eine große Striptease-Liveshow auf die Beine stellen, die erotisches Tanzen zur Kunstform erhebt und alles Dagewesene in den Schatten stellt.

Peter Parker ist nicht gerade angesehen an seiner Uni, denn er ist schmächtig und ungeschickt, was seine Chancen beim Mädchen seiner Träume, Mary Jane nicht gerade erhöht. Als er eines Tages jedoch von einer genmanipulierten Spinne gebissen wird, wacht er am nächsten Morgen auf und findet seine Sinne geschärft vor und entwickelt auch weitere übermenschliche, aber sehr spinnenähnliche Fähigkeiten. Nachdem er damit zunächst sein Traummädchen beeindruckt hat, wächst er schon bald zu dem maskierten Helden Spider-Man heran, spätestens als ein Superschurke namens Grüner Kobold, der die Mr.Hyde-Variante des Wissenschaftlers Norman Osborn ist, die Stadt bedroht...

Eigentlich könnte alles wunderbar laufen für Peter Parker, seit er seiner Freundin Mary Jane Watson seine Geheimidentität "Spiderman" offenbart hat. Doch am Horizont zeigen sich bald neue dunkle Wolken, als der Ausbrecher Flint Marko durch einen Unfall in den geheimnisvollen "Sandman" verwandelt wird, einen Mutanten, der seine Moleküle verändern kann. Peter ist bald persönlich betroffen, denn offenbar hat Marko etwas mit dem Mord an seinem Onkel zu tun. Doch es zeigt sich neues Unheil: eine außerirdische schwarze Substanz ergreift von Peter Besitz, die seine dunkle, machtstrebende Seite zum Vorschein bringt.

In einer wilden Nacht erfahren zwei Geschwister, dass ihre überfürsorgliche Mutter eine hochqualifizierte ehemalige Diebin ist, die für einen letzten Job entführt wurde - und nur sie können sie retten.