Für Parker Wilson ist es ein Abend wie jeder andere. Er ist wie immer mit dem 17-Uhr-Zug aus Providence auf dem Bahnhof von Bedrigde angekommen und will weiter nach Hause. Doch dann läuft dem Professor ein kleiner Hund zwischen die Beine. Seine Versuche, noch vor Ort herauszufinden, wem der Welpe gehört, scheitern. Und auch Carl, der Bahnhofsvorsteher, will dem niedlichen Kleinen kein Asyl gewähren. Also nimmt Parker ihn mit. Als Parkers Frau Cate den Welpen sieht, macht sie unmissverständlich deutlich, dass sie keine Hunde im Haus haben will. Er verspricht ihr, ihn noch am nächsten Tag woanders unterzubringen.

1954 soll der U.S. Marshall Teddy Daniels das Verschwinden eines Patienten aus dem Bostoner Shutter Island Ashecliffe Hospital aufklären. Er hat sich aus persönlichen Gründen um diesen Auftrag bemüht, aber schon bald muss er sich fragen, ob er nicht durch die Ärzte manipuliert wurde, deren Methoden von unethisch über illegal bis skrupellos gehen. Teddys scharfsinnige Ermittlungsmethoden führen rasch zu einer vielversprechenden Spur, aber das Hospital verweigert ihm Zugriff auf Informationen, die den Fall erhellen könnten. Als ein Hurrikan die Verbindung zum Festland unterbricht, "entkommen" weitere gefährliche Kriminelle in dem Chaos und die verwirrenden Hinweise mehren sich, so dass Teddy an allem zu zweifeln beginnt - seinem Gedächtnis, seinem Partner und sogar seinem eigenen Verstand.

Mark Bellison lebt in einer Welt in der es keine Lügen gibt und jeder völlig unzensiert und ungehemmt seine innersten Gedanken und Gefühle preisgibt. Das führt bisweilen zu den absurdesten Situationen, wenn z.B. eine Frau Mark gegenüber bei ihrem ersten gemeinsamen Blinddate ungeniert ihre Abneigung äußert. Doch dann gleitet Mark eines Tages die erste Lüge der Welt über die Lippen, als er von einer Bankangestellten missverstanden wird und er sie nicht korrigiert. Fortan eröffnen sich ihm völlig neue Möglichkeiten.

Jeff Bauman (Jake Gyllenhaal) steht an der Ziellinie des Boston-Marathon von 2013, um seine Ex-Freundin Erin (Tatiana Maslany) anzufeuern - und hoffentlich zurückzugewinnen - nichtahnend, dass sich sein Leben im nächsten Moment für immer verändern wird. In der Nähe des 27-Jährigen explodiert ein Sprengsatz, der ihm beide Beine wegreißt. Bauman wird mit vielen anderen Schwerverletzten sofort ins Krankenhaus gebracht. Nachdem er das Bewusstsein wiedererlangt, kann er einen der Attentäter identifizieren und den Ermittlern entscheidende Hinweise liefern, um die Terroristen zu fassen. Jeffs eigener Kampf hingegen steht ganz am Anfang. Für ihn beginnen langwierige Reha-Maßnahmen, die er nur durch die unermüdliche Unterstützung von Erin und seiner eigenwilligen Familie durchsteht. Seine Art, mit dem niederschmetternden Schicksal umzugehen, lässt ihn zu einem Helden wider Willen werden und den Weg zurück ins Leben finden.

In einem der ärmeren Viertel Bostons kommt es zu einem tragischen Vorfall: die 4-jährige Amanda McCready verschwindet spurlos aus der eigenen Wohnung, in der sie mit ihrer drogenabhängigen Mutter Helene wohnt. Diese vernachlässigte sie schon seit geraumer Zeit und auch an diesem Abend vergnügte sie sich mit ihrem Liebhaber Ray in einer Bar, anstatt auf ihr Kind aufzupassen. Amandas Onkel Lionel und seine Frau Beatrice schalten zusätzlich die beiden Privatdetektive Patrick Kenzie und seine Freundin Angie Gennaro ein, die die Polizei, unter der Führung von Jack Doyle, bei der Suche unterstützen sollen. Erst einige Informationen, die Helene Patrick und Angie zukommen lässt, der Polizei aber verschwieg, bringen sie auf eine erste Spur. Gemeinsam mit den Detectives Bressant und Poole verfolgen sie den Drogendealer Cheese, dem Helene und Ray Geld klauten. Allerdings ist das erst der Anfang der Ermittlungen...