Die junge New Yorker Architektin Natalie ist der Liebe gegenüber sehr zynisch eingestellt. Auch beruflich läuft es nicht so wie geplant: Anstatt ein neues Hochhaus für die Skyline des Big Apple zu designen, besteht Natalies Tagesgeschäft viel eher daraus, Kaffee und Bagels für die Kollegen zu besorgen. Und dann wird sie auch noch von einem Taschendieb angegriffen, bekommt einen schmerzhaften Schlag auf den Kopf und wird bewusstlos. Als Natalie endlich wieder erwacht, ist sie gefangen in ihrem ganz persönlichen Alptraum: einer romantischen Komödie.

Museums-Nachtwächter Larry Daley muss sich in seinem Job einmal mehr mit einigen übernatürlichen, historischen Komplikationen herumschlagen. Diesmal wird das British Museum in London von dem Spuk heimgesucht. Mit von der Partie sind Daleys alte Freunde Teddy Roosevelt, Miniatur-Cowboy Jedediah, Sacajawea, Attila der Hunne und Pharao Ahkmenrah, dessen magische Tafel für die Erweckung des Museumsinventars überhaupt erst verantwortlich ist. In London trifft Larry Daley auf britische Ikonen wie beispielsweise Sir Lancelot, aber auch auf einen weiteren ägyptischen Pharao. Nicht alle Ausstellungsstücke heißen den neuen Nachtwächter im British Museum willkommen - langweilig werden seine Schichten auch dieses Mal nicht...