Zwei Jahre nach ihrem letzten Einsatz sind FBI-Agent Matt Graver und Auftragskiller Alejandro erneut an der amerikanisch-mexikanischen Grenze unterwegs. Alejandro soll für Matt einen Krieg zwischen den verschiedenen Drogenkartellen vom Zaun brechen und dafür die Tochter des Kartellbosses und Terroristenschleusers Carlos Reyes entführen. Allerdings hat Alejandro noch eine private Rechnung mit Reyes offen.

Weil sein einst brillanter Vater Charles an Demenz leidet, beginnt der Wissenschaftler Will Rodman an Schimpansen zu experimentieren, um ein geeignetes Heilmittel gegen die Alzheimer-Krankheit zu finden. Eines der Tiere, das den Namen Caesar trägt, entwickelt sich durch die Einnahme der Medikamente sehr rapide. Um den hyperintelligenten Affen vor seinen zunehmend aggressiv werdenden Kollegen zu schützen, nimmt der Wissenschaftler seinen besonderen Probanden mit zu sich nach Hause und zieht ihn wie ein Familienmitglied groß. Als Charles einige Zeit später seiner Krankheit zum Opfer fällt, wird Caesar ebenfalls immer aggressiver. Aufgrund seines gewalttätigen Verhaltens wird der Primat in ein riesiges Käfigsystem mit anderen Schimpansen gesperrt. Dort zettelt Caesar einen Aufstand an - die Revolution der Affen.