Im 26. Jahrhundert schlägt sich die Crew des Raumfrachters Serenity vorwiegend mit Schmuggelaufträgen durch den Weltraum. Aliens wurden bisher keine entdeckt, aber Captain Malcolm 'Mal' Reynolds, ein ehemaliger Kämpfer im verlorenen Bürgerkrieg gegen die jetzt allgegenwärtige Allianz, hat trotzdem laufend Ärger - speziell, nachdem er den jungen Arzt Simon und seine Schwester River an Bord nimmt. Jene ist das geflohene "Produkt" von Experimenten der Allianz und wird von dieser überall gesucht.