Nach der turbulenten Zeit, die Tim gemeinsam mit seinem Bruder Boss Baby erlebt hat, haben sich die beiden Brüder auseinandergelebt. Der ehemalige Agent der Baby Corp. ist mittlerweile längst erwachsen geworden und Tim ist glücklicher Familienvater. Aber in letzter Zeit macht sich Tim zusehends Sorgen um seine Tochter Tabitha, die - nahezu zerfressen von Ehrgeiz - nur noch ihre Schullaufbahn im Kopf hat. Als dann die Baby Corp. an Ted mit der Bitte herantritt, noch einmal in die Windeln zu schlüpfen, um gegen den Leiter von Tabithas Schule zu ermitteln, ist die Familie von einst wieder vereint.

Bis zum heutigen Tage dachte der Mensch, er würde die Erde regieren. Doch in Wirklichkeit versuchen die Katzen schon seit Jahrtausenden, die Herrschaft über die Erde zu erlangen. Bisher haben sie nur die Hunde daran gehindert. Nun haben die Katzen mit Mr. Tinkles einen neuen Führer, der alle Hunde ausrotten will. Dabei soll unwissentlich Professor Brody helfen, der an einer Medizin, die Menschen von Hundeallergien kurieren soll, experimentiert. Ausgerechnet ein Beagle-Welpe namens Lou muß jetzt das Schlimmste verhindern.