Die frischgebackenen Medizinerin Dr. Kate Stafford beginnt ihre Arbeit im Krankenhaus von Cedar Park. Kate hat es bisher noch nie lange an einem Ort gehalten, und sie denkt, dass auch ihr Aufenthalt hier nur vorübergehend sein wird. Dann lernt sie während der Weihnachtszeit Kevin Matthews kennen, einen ehemaligen Rettungssanitäter. Wie Kate hat auch er nicht vor, in Cedar Park zu bleiben. Eines Tages finden die beiden einen Schlüssel mit einer mysteriösen Notiz, die sie auf eine "Weihnachtsurlaubssuche" durch die Stadt schickt. Diese gemeinsame Suche wird die beiden für immer verändern.

Einige Jahre sind seit der der chaotischen, multikulturellen Vermählung von Toula und Ian Miller vergangen, die beiden immer noch ein Paar. Wobei es im Arbeits- und Familienalltag gar nicht so leicht ist, die Beziehung frei von Ärger zu halten - woran nicht zuletzt Toulas und Ians Teenager-Tochter Paris Schuld ist, die es in die Ferne zieht. Doch ihre Eltern können sich mit der Vorstellung, dass ihre Kleine in Florida, Texas oder New York aufs College geht, nicht anfreunden. Und auch im weiteren Familienkreise droht Stress, als sich herausstellt, dass Toulas Eltern, Maria und Gus Portokalos, formal gar nicht verheiratet sind. Der Priester vergaß einst, die Urkunde zu unterzeichnen! Also steht eine neue Hochzeit mit der ganzen Familie bevor. Tante Voua ist natürlich ebenfalls wieder dabei und sorgt für ordentlich Trubel...