Die eigentlich recht wehrhafte Elite-Einheit G.I. Joe wird von einer höheren Instanz attackiert und soll vollständig ausgelöscht werden. Bei der perfide geplanten Liquidierungsaktion sterben viele Mitglieder der kampferprobten Elite-Einheit. Nur eine kleine Runde rund um Captain Duke Hauser, den zupackenden Roadblock und die verführerische Lady Jaye überleben den tödlichen Übergriff und gehen der Sache fortan auf den Grund. Unterstützung erhalten sie dabei von dem zwar etwas in die Jahre gekommenen, aber immer noch recht schlagfertigen General Joe Colton, seines Zeichens ehemaliger Gründer der Elite-Einheit G.I. Joe.

Ex-Marine Jake Sully nimmt auf dem Planeten Pandora an einem Experiment unter der Leitung der Wissenschaftlerin Dr. Grace Augustine teil. Als er sich im genetisch manipulierten Körper der Ureinwohner in die schöne Neytiri verliebt, gerät er zwischen die Fronten eines skrupellosen Konzerns und dem naturverbundenen Volk der Na'vi. Jake muss sich entscheiden, auf welcher Seite er steht - in einem ungleichen Kampf, in dem es um das Schicksal einer einzigartigen Welt geht ...