In Chicagos Museum für Naturwissenschaften wird eine große Ausstellung über Aberglauben vorbereitet, die die finanzielle Zukunft des Hauses sichern soll. Da fällt kurz vor der Eröffnung ein Wärter einem grausamen Mord zum Opfer. Schnell erkennt der leitende Kriminalbeamte Lt. D'Agosta, dass er es hier nicht mit einem ?normalen" Killer, sondern mit dem zum Leben erweckten Teufelsgott Kothoga zu tun hat. Mit Hilfe der Evolutionsbiologin Dr. Green macht sich der Cop in den Museums-Katakomben auf die Jagd nach dem Ungeheuer.

Der angesehene Arzt Dr. Richard Kimble steht vor den Trümmern seiner Existenz als seine geliebte Frau eines Abends von einem einarmigen Mann erschlagen wird. Denn er ist der einzige, der diesen Mann gesehen haben will und keiner will ihm glauben. So wird Anklage gegen ihn erhoben und Dr. Kimble wird letztendlich zum Tod verurteilt. Bei der Überstellung in die Todeszelle kommt Richard Kimble allerdings ein tragischer Umstand zu Hilfe - der Gefangenentransporter verunglückt und Dr. Kimble gelingt die Flucht. Von nun muss er einerseits für seine Unschuld kämpfen, die es zu beweisen gilt, andererseits muss er sich auch vor seinen Jägern, angeführt von U.S. Marshal Sam Gerard, schützen.

Richard Gere spielt den harten, kompromisslosen Cop Eddie Jillette, der den Tod seines Partners rächen will und dabei in eine Affäre mit der Freundin des Mörders, zugleich die einzige Tatzeugin, verwickelt wird. Kim Basinger ist die verführerische Michel, die in dem Krieg zwischen Eddie und dem Gangsterboss Losado gefangen ist. Jillettes Rachefeldzug führt ihn von Chicago in die Unterwelt von New Orleans, wo er Michel entführt, um über sie an Losado heranzukommen. Mit seiner widerwilligen Gefangenen versteckt er sich in den trügerischen Bayous. Doch als die Verfolger immer näher rücken und sich die Gefahr weiter zuspitzt, wächst das Verlangen zwischen den beiden. Schließlich steht Jillette Losado in einem explosiven Showdown gegenüber: Gnadenlos!