New York 1953: Der erfolglose Schriftsteller Bill Lee hält sich als Kammerjäger über Wasser und versucht, seinen Frust mit Drogen zu betäuben. Vollgedröhnt mit Insektengift erschießt er seine Frau Joan beim "Wilhelm-Tell-Spiel? und flüchtet sich an einen fiktiven Ort namens Interzone. Dort wähnt er sich von skurrilen Kreaturen aus seinem schizoiden Unterbewusstsein verfolgt. Seine Schreibmaschine mutiert zu einem überdimensionalen Insekt, das ihn zwingt, seine Erlebnisse für eine geheimnisvolle Organisation zu dokumentieren. Die Kreatur fordert mehr und mehr Stoff...

Die beiden MacManus-Brüder halten sich mit ihrem Vater, Il Duce, in den tiefen Tälern Irlands versteckt, weitab von ihrer früheren Existenz als Selbstjustiz ausübende Rächer. Als ihnen zu Ohren kommt, dass ein geliebter Priester von dunklen Kräften innerhalb der Mafia umgebracht worden ist, kehren die Brüder nach Boston zurück, um gewaltsam und blutig die Mörder zur Verantwortung zu ziehen. Mit einem neuen Komplizen und einer sexy FBI-Agentin heften sie sich an ihre Fersen.