Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.

Die Familie Jones ist wie aus einem Bilderbuch ausgeschnitten. Steve und Kate führen eine Ehe ohne Konflikte, ihre Kinder Mick und Jenn sind zauberhaft und beliebt, der Familie fehlt es in ihrer schicken Villa an nichts. Neid und Begeisterung vermischen sich, als das Quartett in dem neuen Vorort auftaucht und sofort soziale Kontakte knüpft. Dieses Leben ist eigentlich zu schön um wahr zu sein - womit der Nagel auf den Kopf getroffen ist. Denn die Familie ist aus Werbeleuten zusammengewürfelt und gekommen, um ihren Luxus zu vermarkten.

Ein mysteriöser Nebel, der die gesamte Landschaft einhüllt, zwingt die Bewohner einer amerikanischen Kleinstadt, sich in ihrem Supermarkt zu verschanzen. Doch die Mauern können den Schutzsuchenden nur scheinbar Sicherheit bieten. Die Ungewissheit, welche Gefahr in den weißen Schleiern auf sie wartet, zerrt an den Nerven der Zwangsgemeinschaft, schürt Angst und Verzweiflung. Panik macht sich breit, schon bald droht die Grenze zwischen äußerer und innerer Bedrohung zu verschwimmen. Im Angesicht des Todes ist sich jeder selbst der nächste und jeder Nächste wird zum erbitterten Feind ...