Der Film schließt nahtlos an den ersten Teil von 2018 an und beginnt direkt nachdem Laurie Strode, zusammen mit ihrer Tochter Karen und Enkelin Allyson, den maskierten Killer vermeintlich endgültig besiegt hat. Aber während Laurie mit lebensbedrohlichen Verletzungen ins Krankenhaus eingeliefert wird, geschieht das Undenkbare: Das Monster, das ihr das Leben zur Hölle gemacht hat, befreit sich aus dem brennenden Haus. Doch Myers flieht nicht - er macht da weiter, wo er aufgehört hat ...

Die vier Freunde Doug, Bradley, Ed und Zach feiern zusammen Dougs Junggesellenabschied in einem Hotel in Laughlin, Nevada. Am nächsten Morgen wachen sie ohne jegliche Erinnerung an den letzten Abend in einem Zug auf - ohne Doug! Als sie dann die hochmütige und flatterhafte Effing und den Alkoholiker Justmitch kennenlernen, wird ihnen klar, dass sie sich auf dem Weg in die "Hungover Games" befinden. Dort treffen sie auf Bewohner aus Distrikten der fantastischen Welt, so wie dem Superhelden-Distrikt, dem Mittelerde-Distrikt, dem Puppen-Distrikt oder dem Johnny-Depp-Distrikt.

Victoria ist Präsidentin der elitären Studentenverbindung Gamma Gamma an der Universität von South Beach Miami. Heiß, sexy, stylisch und angeblich unsagbar reich setzt Victoria die Maßstäbe und wichtigsten Kriterien, um in der Schwesternschaft aufgenommen zu werden. Ihr fällt die Aufgabe zu, neue Studentinnen auszuwählen, sowie potentielle, unpassende Neulinge unter quälenden Prüfungen einzuweihen. Als das FHM-Magazin die Schwesternschaft zur heißesten des Landes wählt, und die heißen Girls als Preis auf dem begehrten Cover platziert werden sollen wird die Studentenverbindung umso begehrter. Während Beauty-Queen Victoria ihre gestärkte Position mit all ihren Macken ausnutzt, hecken die erniedrigten Verbindungsanwärterinnen einen Racheplan gegen sie aus.