Harry nervt Sally und Sally nervt Harry. Das war während ihrer gemeinsamen unfreiwilligen 18-Stunden-Fahrt nach New York so, und bleibt auch so fünf Jahre später, als sie sich zufällig im Flugzeug treffen. Weitere fünf Jahre später - beide im Beziehungsfrust - tritt das ungleiche Paar mehr aus Not den Gegenbeweis für Harrys Lieblingsthese an: ?Männer und Frauen können nie Freunde sein - der Sex kommt ihnen immer in die Quere." Und wie in jeder guten Komödie merken die beiden als allerletzte, dass sie im Grunde füreinander geschaffen sind.

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Journalist Jack hat seine Tochter zu Besuch und bringt sie nicht rechtzeitig zur Schule, so dass sie ihren Schulausflug verpasst. Ebenso ergeht es der allein erziehenden Architektin Melanie und ihrem Sohn. Beide haben wichtige berufliche Termine und so beschließen sie in der Not, abwechselnd auf die Kinder aufzupassen. Doch dabei läuft einiges schief.