Mehr als zehn Jahre nach den Ereignissen des ersten Films haben Jake und Neytiri eine Familie gegründet. Ihre Kinder sind Neteyam, Lo'ak und Tuktirey, der adoptierte Menschenjunge Miles "Spider? Socorro und die adoptierte Na'vi-Teenagerin Kiri. Doch ihre Heimat ist weiterhin nicht sicher - das müssen sie feststellen, als die Resources Development Administration (RDA) unter Führung von General Ardmore mit noch mehr Militär und einem alten Bekannten nach Pandora zurückkehrt, um den Planeten zur neuen Heimat der Menschheit zu machen. Bald sehen sich Neytiri, Jake und ihre Familie gezwungen, ihr Zuhause zu verlassen und beim Na'vi-Stamm der Metkayina Zuflucht zu suchen, der an den Küsten und Meeren des Mondes Pandora lebt und von der schwangeren Ronal und ihrem Mann Tonowari angeführt wird.

Der 16-jährige Hongi (James Rolleston), Sohn eines Maori-Häuptlings, sinnt auf Rache, nachdem Fremde seinen Vater sowie weitere Stammesmitglieder verrieten und dann kaltblütig ermordeten. Die Seelen seiner toten Angehörigen finden nur ihren Frieden, wenn Hongi deren Peiniger zur Rechenschaft zieht. Wirepa (Te Kohe Tuhaka) und seine Männer haben nun allerdings, um den Weg zu verkürzen und sich alsbald für die Auslöschung des Häuptling und dessen Stamm feiern lassen zu können, die Grenzen zum verbotenen Gebiet überschritten. Um die Mörder zu stellen, muss Hongi nun auch durch die so genannten Toten Lande ziehen. Einen Unterstützer findet er in einem Krieger (Lawrence Makoare), der zwar nicht leicht im Umgang ist, jedoch seit Jahren in den Toten Landen herrscht und als unbesiegbar gilt.