Wir schreiben das Jahr 2027, acht Jahre nach dem ersten Ausbruch von The Sickness, einem hoch ansteckenden, anpassungsfähigen und tödlichen Virus. Die Welt wird jetzt von einem Pharmakonzern namens ?The Company" regiert, der eine Behandlung gegen das Virus vertreibt, dafür aber einen hohen Preis verlangt, was die Mehrheit der Menschen in einen Zustand der Armut und Abhängigkeit bringt.

Als das Sklavenpaar Django und seine Frau Broomhilda bei einer Auktion getrennt werden, hat Django nur noch ein Ziel vor Augen: seine Frau wiederzufinden. Die Gelegenheit ergibt sich für den in Fesseln Geschlagenen schneller als erwartet, als er vom früheren Zahnarzt und jetzigen Kopfgeldjäger Dr. Schultz befreit wird, damit er ihm bei der Identifikation steckbrieflich gesuchter Verbrecher behilflich sei. Zum Dank will Dr. Schultz ihn zum Kopfgeldjäger ausbilden und ihm helfen, seine Frau ausfindig zu machen. Schließlich führt Django und Dr. Schultz die Spur nach Candyland, wo Broomhilda in den Besitz des charismatischen und überaus gefährlichen Calvin Candie übergegangen ist. Sie erschleichen sich erfolgreich das Vertrauen von Candie. Doch der Haussklave Stephen durchschaut ihr Spiel...