Nein, wie öde! Greg muss mit seiner Familie auf einen Roadtrip quer durch die USA, der mehrere Tage dauern wird. Ziel des Ausflugs ist das Haus von Oma, wo zu deren 90. Geburtstag eine große Feier stattfinden soll. Dass seine Eltern ihm die Reise als ?ganz tolles gemeinsames Abenteuer der Familie Heffley" schmackhaft machen wollen, macht die ganze Angelegenheit nur noch suspekter. Doch was als Inbegriff der Langeweile beginnt, entpuppt sich schnell als perfekte Gelegenheit für einen besonderen Abstecher, denn bei ihrer Reise kommen sie ganz in die Nähe einer coolen Videospiele-Messe. Greg muss da hin! Und so schummelt er mit seinem Bruder Rodrick kurzerhand einen kleinen Umweg in die Reiseroute, der die Familie schnell in das absolute Chaos stürzt...

Zwei Jahre nach den Ereignissen in Hangover 2 führen Phil, Stu und Doug wieder ein ruhiges Leben. Die Tattoos wurden entfernt, Ermittlungsakten bereinigt. Für Alan ändert sich jedoch alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere psychische Lebenskrise stürzt. Mit irrsinnigen Ideen versucht er sich von Frust und Trauer loszureißen. Die drei Freunde beschließen, sich dem trauernden Alan anzunehmen und gemeinsam mit ihm erneut eine Reise nach Las Vegas zu unternehmen um ihn auf andere Gedanken zu bringen. Der Aufenthalt läuft allerdings komplett aus dem Ruder. Die Gruppe gerät an einen heimtückischen Gangsterboss, der Doug entführt und für dessen Freilassung 21 Millionen US-Dollar von Mr. Chow fordert.