Die Jugendliche Julie aus dem San Fernando Valley und der Punkrocker Randy aus Hollywood verlieben sich ineinander. Ihre Familien und Freunde sind von der Beziehung nicht sonderlich begeistert, doch die beiden lehnen sich gegen ihr Umfeld auf.

Das Ehepaar Scott und Kate Johansen verliert den College-Fund ihrer Tochter Alex. Gemeinsam mit ihrem Nachbarn Frank eröffnen sie in ihrem Keller ein illegales Casino, um das Geld ihrer Tochter zurückzugewinnen und ihr ein Studium doch noch zu ermöglichen.

Zwei Jahre nach den Ereignissen in Hangover 2 führen Phil, Stu und Doug wieder ein ruhiges Leben. Die Tattoos wurden entfernt, Ermittlungsakten bereinigt. Für Alan ändert sich jedoch alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere psychische Lebenskrise stürzt. Mit irrsinnigen Ideen versucht er sich von Frust und Trauer loszureißen. Die drei Freunde beschließen, sich dem trauernden Alan anzunehmen und gemeinsam mit ihm erneut eine Reise nach Las Vegas zu unternehmen um ihn auf andere Gedanken zu bringen. Der Aufenthalt läuft allerdings komplett aus dem Ruder. Die Gruppe gerät an einen heimtückischen Gangsterboss, der Doug entführt und für dessen Freilassung 21 Millionen US-Dollar von Mr. Chow fordert.

Eine Gruppe Computerfreaks filmt heimlich ein abgehalftertes Starlett beim Sex und setzt die Aufnahmen ins Internet. Als die Publicity jedoch die Karriere der Schauspielerin wieder ankurbelt, melden sich plötzlich sämtliche gescheiterten Hollywood-Exstars, um in der neuesten Produktion der Jungs mitspielen zu dürfen.