Die besten Freundinnen Barb (Annie Mumolo) und Star (Kristen Wiig), die ihre kleine Heimatstadt im Mittleren Westen zum ersten Mal verlassen, verbringen ihren Urlaub in Florida. Doch schon bald geraten sie in ein verrücktes Abenteuer, bei dem ein Bösewicht versucht, eine ganze Stadt auszulöschen.

Die Geschwister Carmen und Juni Cortez führen als Kinder ihrer wohlsituierten Eltern Gregorio und Ingrid ein angenehmes Leben. Eines Tages werden Mama und Papa, die früher einmal als Superagenten gearbeitet haben, vom bösen Superhirn Fegan Floop gekidnappt. Der schlimme Finger plant nichts Geringeres als die Unterwerfung der Welt. Bis ins letzte Detail hat er seinen finsteren Plan, bei dem auch ultrastarke Roboter-Gören zum Einsatz kommen, ausgeheckt, nur mit superschlauen Dreikäsehochs als Gegner hat er nicht gerechnet ...