Die Schwestern Sam und Tara Carpenter haben genauso wie die Zwillinge Chad und Mindy Meeks die letzten Ghostface-Morde überlebt. Sie wollen die traumatischen Ereignisse von Woodsboro hinter sich lassen und in New York einen Neuanfang wagen. Allerdings scheint der Killer ihnen gefolgt zu sein und zieht jetzt mordend durch ihre Stadt. Obwohl die vier bereits ihre Erfahrungen mit Ghostface gemacht haben, müssen sie feststellen, dass dieser Killer ganz neue Tricks auf Lager hat.

Es sollte eigentlich der schönste Tag ihres Lebens werden, denn die junge Grace steht kurz davor, ihren geliebten Alex De Lomas zu heiraten. Die Einführung in die ebenso exzentrische wie schwer reiche Familie geht allerdings alles andere als feierlich vonstatten. Anlässlich der Hochzeit gilt es für den De-Lomas-Klan nämlich allen voran, eine Tradition zu wahren. Und die besagt nun mal, dass ein neues Familienmitglied mit einem Spiel eingeführt werden soll. Und ehe sich Grace versieht, befindet sie sich in einem perfiden Katz-und-Maus-Spiel um Leben und Tod in dem riesigen Anwesen, das über das altbekannte Versteckspiel weit hinausgeht. Brutal und mit allen möglichen Waffen wird Jagd auf Grace gemacht, doch die frisch gebackene Ehefrau hat gar nicht vor, kampflos aufzugeben - und bekommt in dem unerbittlichen Kampf ums Überleben außerdem schon bald Unterstützung...

Auf einem verlassenen Highway mitten in der Wüste kreuzen sich eines Nachts die Schicksale mehrerer Reisender, deren größte Prüfung ihnen erst noch bevorsteht. Denn in dieser finsteren Nacht scheinen ihre schlimmsten Albträume wahr zu werden: Die beiden Freunde Mitch und Jack stolpern auf der Flucht vor ihrer Vergangenheit blutüberströmt in ein abgelegenes Diner. Eine Rockband lässt sich von einem ominösen Ehepaar mitnehmen, als ihr kleiner Tourbus schlappmacht. Ein Geschäftsmann versucht verzweifelt, das Leben eines Mädchens zu retten, das er angefahren hat. In einer Bar unweit davon sorgt derweil ein aufgebrachter Mann, der verzweifelt nach seiner verschollenen Schwester sucht, für Aufruhr, während in der Region eine Familie in ihrem Urlaub von einer Bande Maskierter terrorisiert wird.

Zach und Samantha McCall sind frisch verheiratet und beginnen gemäß dem Protokoll mit den fälligen Flitterwochen, die Videokamera stets dokumentierend dabei. Alles erscheint in rosarotem Licht. Da fällt die eine Nacht während des Eheurlaubs, an die sich beide am nächsten Tag nicht mehr erinnern können, nicht weiter ins Gewicht. Stattdessen planen sie ihr Eigenheim, in dem auch ein Kinderzimmer nicht fehlen darf, denn Samantha ist schwanger - früher als erwartet. Was sie nicht wissen, aber Zach nach und nach zu ahnen beginnt: Samantha wurde in der besagten Nacht Opfer eines Rituals und die Frucht, die sie in sich trägt, ist faul, entsprang sie doch des Teufels Lenden. Und was als Video für das kommende Kind gedacht war, wird Zeugnis wachsenden Horrors...